新发现的关键基因可能改变癌症治疗
SDR42E1基因影响维生素D吸收与癌症进程，研究通过CRISPR/Cas9技术揭示其调控机制，展现其作为治疗靶点的潜力。
维生素D作为一种至关重要的脂溶性营养素，不仅关乎骨骼健康，还对免疫功能和钙磷平衡起着不可或缺的作用。然而，维生素D缺乏症在全球范围内依然普遍，遗传因素往往是幕后推手。近期研究聚焦于SDR42E1基因，这是一个编码短链脱氢酶/还原酶的基因，可能在脂质和类固醇代谢中扮演重要角色，尤其与维生素D的调控密切相关。
通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，研究人员在HCT116结直肠癌细胞中引入了SDR42E1的无效突变，这种突变与维生素D缺乏症相关。实验发现，SDR42E1缺失导致细胞存活率下降53%，同时显著影响了类固醇吸收和代谢过程。例如，LRP1B和ABCC2基因表达上调，而WNT16和SLC7A5则下调，这些变化与维生素D代谢和癌症相关信号通路密切相关。蛋白质组学分析进一步证实，细胞增殖相关蛋白如ALDOA的表达显著降低，揭示了SDR42E1在细胞存活和代谢稳态中的关键作用。
维生素D的代谢过程复杂而精细。在人体中，维生素D通过与维生素D结合蛋白(VDBP)结合，经过肝脏中CYP2R1、CYP11A1和CYP27A1等酶的羟基化，再由肾脏中的CYP27B1激活，最终通过维生素D受体(VDR)发挥生物学效应。CYP24A1则负责其失活调控。SDR42E1可能作为氧化还原酶和类固醇δ-异构酶，影响维生素D前体如7-脱氢胆固醇(7-DHC)和8-脱氢胆固醇(8-DHC)的合成。研究通过在HCT116细胞中模拟患者中发现的rs11542462无义突变，进一步验证了这些前体物质的积累与维生素D水平的降低。
值得注意的是，SDR42E1的细胞定位研究显示，其主要分布于细胞质和细胞膜，而非内质网或线粒体。这种定位提示其可能参与非基因组途径，如膜介导的快速反应或钙信号传导。例如，在肠道上皮细胞中，SDR42E1的高表达可能直接影响维生素D的吸收效率。研究还发现，SDR42E1过表达能够逆转细胞存活率的下降，并恢复ABCC2的表达，表明其在维持细胞功能和代谢平衡中的重要性。
此外，SDR42E1的缺失不仅影响维生素D代谢，还与癌症进程密切相关。功能富集分析显示，SDR42E1缺失上调了与细胞凋亡、肿瘤免疫交互和化疗敏感性相关的基因，如LRP1B和STAT2，同时下调了与细胞周期和染色质重塑相关的WNT16和HIST2H3A等基因。这些变化与癌症增殖和表观遗传调控的失调有关。例如，ALDOA的下调可能连接SDR42E1与糖代谢和癌症进程，进一步提示其在肿瘤生物学中的潜在作用。
尽管研究取得了重要进展，但仍存在局限性。HCT116细胞作为癌症细胞系，可能无法完全模拟正常人体肠道或上皮组织的维生素D调控机制。此外，CRISPR/Cas9技术可能存在脱靶效应，需进一步通过原代细胞和体内实验验证。未来的研究可通过凋亡、迁移或维生素D补充实验，深入探索SDR42E1在维生素D代谢和癌症治疗中的具体机制。
总的来说，这项研究揭示了SDR42E1在维生素D吸收和癌症发生中的重要角色，为开发新型治疗策略提供了新思路。通过调控SDR42E1，或许能有效改善维生素D缺乏症，并为癌症等相关疾病的治疗带来新的希望。
