微生物代谢物通过恢复肝脏脂质代谢修复肝损伤
微生物代谢物10-HSA通过激活PPARα，修复肝脏和肠道损伤，恢复脂代谢，增强免疫力，为治疗肝病和肠道功能障碍开辟新路径。
肝脏疾病，无论是感染性还是非感染性，往往伴随着肝脏代谢紊乱，肠道上皮屏障受损，以及微生物群失调，这些都反映了肝肠轴功能的失衡。肝肠轴在维持人体健康中扮演着关键角色，但同时针对肝脏和肠道的治疗策略却鲜有突破。过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的抑制会导致肠道和肝脏代谢疾病。本研究发现，微生物代谢物10-羟基硬脂酸(10-HSA)通过激活PPARα，能有效恢复脂代谢，促进肝脏再生，从而修复肝肠轴功能。我们曾在Lactiplantibacillus plantarum处理的肠道中发现10-HSA是一种已知的PPARα激动剂。实验表明，口服10-HSA可防止黄曲霉毒素B1(AFB1)引起的肠道上皮屏障损伤，并维持肠道黏膜T细胞群体的稳定。其显著的下游效应包括显著上调PPARα调控的基因表达，减少肝脏和肠道的纤维化变化，降低TGF-β信号相关的基因表达，并通过PPARα-NRF2途径激活肝脏中的毒物清除代谢途径。10-HSA治疗期间，肠道微生物多样性增加，血液中瓜氨酸水平上升，显示出肠道微环境的恢复。这些发现揭示了一种全新的治疗策略，利用单一微生物代谢物激活PPARα介导的组织修复和再生途径，为代谢性和炎症性肝病的治疗提供了希望。
慢性肝病，如肝脂肪变性和纤维化，部分由PPARα和脂代谢失调驱动。这些疾病还会导致肠道屏障破坏和微生物群失调，进而引发肝肠轴功能障碍。能够同时促进肝脏再生和肠道黏膜修复的治疗策略对解决肝脏代谢疾病非常有效，但相关研究尚不充分。10-HSA通过激活PPARα，诱导肝脏和肠道的修复与再生，恢复脂代谢，为治疗肝肠轴相关疾病展现了巨大潜力。例如，在黄曲霉毒素B1(AFB1)诱导的肝损伤模型中，10-HSA显著改善了小鼠的体重增长，而未接受治疗的小鼠体重持续下降。肝脏疾病约占全球4%的死亡率，其中非酒精性脂肪肝病(NAFLD)影响约32%的全球人口。AFB1是一种由曲霉菌产生的肝毒性和致癌性真菌毒素，常通过受污染的食物摄入，引发肝损伤，导致类似NAFLD的病理特征。全球约50亿人，特别是在发展中国家，面临黄曲霉毒素暴露风险，这种暴露与高死亡率、肝硬化、胆汁淤积、氧化应激及毒素相关脂肪肝病(TAFLD)进展相关。
10-HSA的治疗效果在分子层面同样显著。在AFB1暴露的小鼠中，肝脏基因表达分析显示，脂肪酸代谢(FAM)、线粒体电子传递链及ATP合成等关键能量代谢途径显著下调。而10-HSA治疗逆转了这些变化，上调了PPARα调控的基因表达，如ACADS、ABCD1等，恢复了肝脏的能量代谢功能。此外，10-HSA通过激活NRF2途径，促进了黄曲霉毒素的解毒代谢，显著减少了DNA损伤修复需求。例如，10-HSA治疗显著上调了谷胱甘肽S-转移酶(GSTA2、GSTA3、GSTA4)等基因的表达，这些基因帮助将AFB1转化为可排泄的代谢物，从而减少毒性DNA加合物的形成。
在肠道方面，AFB1暴露导致肠道上皮屏障破坏，CD4+ T细胞比例下降，肠道绒毛结构缩短，胶原沉积增加，表明纤维化加重。10-HSA治疗显著恢复了肠道上皮的完整性，增加了紧密连接蛋白claudin-3的表达，改善了绒毛长度，并减少了亚黏膜胶原沉积。基因表达分析显示，10-HSA上调了肠道中PPARα调控的基因，如FABP7和FADS6，增强了脂代谢和免疫功能。例如，10-HSA治疗显著增加了趋化因子信号通路相关基因(如CXCL10、CCR7)的表达，促进免疫细胞向肠道的募集，增强抗病原体的能力。
肠道微生物群的多样性对肝肠轴的健康至关重要。AFB1暴露显著降低了肠道微生物多样性，而10-HSA治疗恢复了这一多样性，增加了有益菌群如Roseburia和Lachnospiraceae的丰度。此外，10-HSA治疗显著提高了血液中熊去氧胆酸盐的水平，这种微生物代谢物有助于改善胆汁流动，缓解AFB1引起的胆汁淤积。代谢组学分析进一步显示，10-HSA治疗逆转了AFB1暴露引起的代谢紊乱，如胆汁酸、瓜氨酸和色氨酸水平的恢复，表明肝肠功能的全面改善。例如，瓜氨酸水平的升高反映了肠道上皮细胞功能的恢复，而三甲胺氧化物(TMAO)的减少则与微生物群多样性的恢复和肝脏FMO3基因表达的下调相关。
总之，10-HSA作为一种微生物代谢物，通过激活PPARα和NRF2信号通路，显著改善了肝脏和肠道的代谢与免疫功能，修复了AFB1引起的肝肠轴损伤。其治疗潜力不仅在于恢复脂代谢和组织再生，还在于通过单一分子同时修复肝脏和肠道黏膜，为治疗NAFLD及相关代谢性肝病提供了创新策略。这一发现为开发基于微生物代谢物的生物治疗方法开辟了新道路，无需依赖活体益生菌即可实现肝肠轴的健康恢复。
